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Neue Funktion des Eisensensors HapX in Pilzen identifiziert
Der für die Virulenz essentielle Eisensensor HapX koordiniert in Pilzen die Anpassung an Eisenmangel und toxische Eisenkonzentrationen. Die Erkenntnisse aus dem Labor von ao.Univ.-Prof. Dr. Hubertus Haas am Biozentrum wurden kürzlich im renommierten EMBO Journal publiziert und fanden als Übersichtsartikel außerdem im Fachjournal Natural Product Reports der Royal Society of Chemistry den Weg auf´s Titelblatt.
Pilzinfektionen zählen zu den großen Herausforderungen der Infektionsforschung im 21. Jahrhundert. Insbesondere invasive Verlaufsformen opportunistischer Pilzinfektionen wie zum Beispiel hervorgerufen durch den Schimmelpilz Aspergillus fumigatus stellen dabei eine schwerwiegende und oftmals lebensbedrohliche Komplikation dar, wobei vorwiegend PatientInnen unter Chemotherapie oder nach Knochenmarktransplantation betroffen sind. „Zur Verbesserung von Diagnose und Therapie ist ein detailliertes Verständnis des Pilzmetabolismus auf molekularer Ebene notwendig“, weiß Prof. Hubertus Haas von der Sektion für Molekularbiologie (Direktor Univ.-Prof. Dr. Peter Loidl) am Innsbrucker Biozentrum, der aktuell neue Erkenntnisse zur Relevanz eines Pilz-spezifischen Regulators liefert.
HapX als therapeutisches Target
Schon in vorangegangenen Untersuchungen konnte er mit seinem Team einen Transkriptionsfaktor – HapX – von Aspergillus fumigatus identifizieren, der die Anpassung an Eisenmangel koordiniert. „HapX aktiviert die Eisenaufnahme durch die Aktivierung von im Siderophorstoffwechsel involvierten Genen und drosselt den Eisenverbrauch durch die Repression von Eisen-verbrauchenden Stoffwechselwegen und der Eisenspeicherung“, so Haas. Weitere Arbeiten aus seinem Labor belegen, dass A. fumigatus während der Infektion mit Eisenmangel konfrontiert und HapX im Tiermodell essentiell für die Virulenz ist bzw. dessen Funktion im Eisenstoffwechsel und der Virulenz in anderen pathogenen Pilzen wie etwa Candida albicans, Fusarium oxysporum und Cryptococcus neoformans konserviert ist. „Aufgrund der fundamentalen Unterschiede zu den entsprechenden Mechanismen beim Menschen, stellt dieser Pilz-spezifische Regulator also ein mögliches Ziel für die Verbesserung der Therapie von Pilzinfektionen dar“, betont der Molekularbiologe.
Neue Doppelrolle für HapX
Eisen ist aber nicht nur ein für alle Eukaryonten essentieller Nährstoff, sondern im Überschuss auch toxisch. In einer im Fachjournal EMBO publizierten – übrigens die erste A. fumigatus-Arbeit in diesem Magazin – in Zusammenarbeit mit mehreren internationalen Partnern entstandenen Arbeit, können Hubertus Haas und sein Team nachweisen, dass HapX nicht nur für die Anpassung an Eisenmangel sondern auch für die Detoxifizierung von Eisen unter Eisenüberschussbedingungen relevant ist. „HapX kann offensichtlich den zellulären Eisenstatus messen und aktiviert unter Eisenüberschuss die gleichen Gene, die es unter Eisenmangel reprimiert“, beschreibt Haas die neuen Erkenntnisse. Die unterschiedlichen Proteindomänen dieses Transkriptionsfaktors, die für die Gensteuerungsfunktionen unter Eisenmangel bzw. unter Eisenüberschuss notwendig sind, wurden anhand von Mutationsanalysen identifiziert. Aufbauend auf diesen Ergebnissen soll im nächsten Schritt die Struktur dieses Eisen-regulatorischen Protein/DNA Komplexes sowie der Eisen-sensorische Mechanismus aufgeklärt werden.
Erstautor Dr. Fabio Gsaller, aus dessen mit dem ”Award of Excellence 2013” für die besten Dissertationen Österreichs ausgezeichneten Doktorarbeit ein Großteil der Resultate stammt, forscht derzeit als PostDoc in der ”Manchester Fungal Infection Group – an international centre of excellence for fungal infection biology and translational antifungal research“ der University of Manchester.
Förderung und Anerkennung
Die hohe internationale Beachtung der Innsbrucker Forschungsergebnisse zum Eisenstoffwechsel von Pilzen spiegelt sich zudem in der Einladung des angesehenen Fachjournals Natural Product Reports der Royal Society of Chemistry zu einem Übersichtsartikel wider. Dieser Arbeit widmete das Journal sogar das Titelblatt.
Unterstützt wurden die Forschungen der Haas Gruppe durch den FWF, zuletzt durch das FWF-DACH Projekt I1346-B21 (Novel molecular mechanisms of iron sensing and homeostasis in filamentous fungi) mit dem Leibniz Institut für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie in Jena sowie der Technischen Universität München als Partner.
(D.Heidegger/H.Haas)
Links:
The Janus transcription factor HapX controls fungal adaptation to both iron starvation and iron excess. Gsaller F, Hortschansky P, Beattie SR, Klammer V, Tuppatsch K, Lechner BE, Rietzschel N, Werner ER, Vogan AA, Chung D, Mühlenhoff U, Kato M, Cramer RA, Brakhage AA, Haas H., EMBO J. 2014 Aug 4. pii: e201489468. [Epub ahead of print]
http://dx.doi.org/10.15252/embj.201489468
Fungal siderophore metabolism with a focus on Aspergillus fumigatus.
Haas H., Nat Prod Rep. 2014 Sep 10;31(10):1266-1276. PMID: 25140791
http://dx.doi.org/10.1039/C4NP00071D
AG Molekularbiologie
http://mol-biol.i-med.ac.at/wg/molec_microbiol.html
Sektion für Molekularbiologie
http://mol-biol.i-med.ac.at/
Biozentrum Innsbruck
Manchester Fungal Infection Group
http://www.inflammation-repair.manchester.ac.uk/mfig/
DACH Lead Agency-Verfahren
http://www.fwf.ac.at/de/internationales/pdf/DACH-Lead-Agency-Verfahren-koordinierte-Programme.pdf