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Neuer Schlüsselmechanismus in zytokinvermitteltem Signalweg

Zytokine der transforming growth factor β (TGFβ) Familie spielen eine wichtige Rolle in der Vermeidung unerwünschter Immunreaktionen. MitarbeiterInnen aus dem Team um Univ.-Prof. Gottfried Baier, Leiter der Sektion für Zellgenetik, konnten nun einen wichtigen regulatorischen Mechanismus innerhalb des TGFβ Signalwegs aufklären und berichten darüber in der Mai-Ausgabe des Journal of Molecular Cell Biology.

TGFβ ist hauptsächlich im Immunsystem exprimiert und einer der Schlüsselregulatoren der Immunhomöostase und der peripheren T-Zell-Toleranz. Es wurde gezeigt, dass TGFβ die T-Zell-Aktivität hemmt und so Autoimmunität unterdrückt. Andererseits konnte nachgewiesen werden, dass Krebszellen TGFβ ins Tumorgewebe ausschütten, was essentiell dazu beiträgt, dass Tumorzellen dem Immunsystem entkommen. Zusätzlich zu den immunsuppressiven Eigenschaften von TGFβ ist dieses Zytokin essentiell für die Differenzierung von T-Zellen in verschiedene Effektor-T-Zell-Untergruppen.

Relevanz bei Krebs und Autoimmunerkrankungen

Aufgrund dieser zentralen immunregulatorischen Rolle von TGFβ ist es wichtig, die Signale zu verstehen, die dieses Zytokin in der T-Zelle auslöst. Eine gestörte Signalweiterleitung vom TGFβ-Rezeptor in die Zelle kann Autoimmunerkrankungen auslösen, aber auch effektive T-Zell-Reaktionen gegen Krebszellen verhindern.

Dr. Thomas Gruber und Dr. Reinhard Hinterleitner (der mittlerweile als PostDoc an der University of Chicago forscht) von der Sektion für Zellgenetik (Department für Medizinische Genetik, Molekulare und Klinische Pharmakologie) unter der Leitung von Univ.-Prof. Gottfried Baier konnten nun weitere Aufklärungsarbeit innerhalb des TGFβ Signalwegs leisten. „Schon vor einiger Zeit wurde gezeigt“, erzählt Prof. Baier, „dass Cbl-b, ein Protein aus der Klasse der Ubiquitin-Ligasen, eine wesentliche Rolle in der Vermittlung der intrazellulären Wirkungen von TGFβ spielt. T-Zellen, denen das Gen für Cbl-b entfernt wurde, sind resistent gegenüber der Wirkung von TGFβ. Als Folge davon können Mäuse, denen das Cbl-b Gen fehlt, sehr effizient Tumoren abstoßen, sie sind aber gleichzeitig auch anfälliger für Autoimmunerkrankungen“. Bisher war es aber völlig unklar, auf welche Weise Cbl-b den TGFβ Signalweg reguliert.

Smad7 – spezifischer Inhibitor von TGFβ

Die Arbeitsgruppe um Dr. Gruber konnte nun zeigen, dass Cbl-b für den Abbau eines bestimmten Inhibitors der TGFβ Signalkaskade verantwortlich ist. Dieses Protein mit der Bezeichnung Smad7 hemmt spezifisch die Wirkungen von TGFβ, was dazu führt, dass die T-Zelle nur mehr schwach auf dieses Zytokin reagiert. Als Folge davon ist die Zelle überaktiv, d.h. sie kann gesundes Gewebe, aber auch Tumorzellen angreifen. Dr. Thomas Gruber: "In unserer Arbeit konnten wir zeigen, dass Smad7 von Cbl-b für den Abbau markiert und vorbereitet, das heißt "ubiquitiniert" wird. Durch diesen Vorgang sorgt Cbl-b dafür, dass die T-Zelle gegenüber TGFβ sensibilisiert wird und der Organismus gegen die Entwicklung von Autoimmunerkrankungen gefeit ist. Die andere Seite der Medaille ist aber, dass dadurch eine effiziente Tumorabstoßung verhindert wird." Dass eine Cbl-b Inaktivierung tatsächlich zu erhöhter Tumorabstoßung führt, konnte die Arbeitsgruppe bereits in früheren Publikationen nachweisen. Eine pharmakologische Modulation dieses Signalwegs führt dazu, dass die T-Zellen gegenüber Tumorzellen "angriffslustiger" werden. Dieses Therapiekonzept wird daher vom österreichischen Wirtschaftspartner ApeironBiologics in Wien einer klinischen Testung unterzogen. Dr. Baier: „Mit dieser direkten und funktionell entscheidenden Cbl-b/Smad7 Interaktion hat unsere Arbeitsgruppe jetzt allerdings den zugrundeliegenden molekularen Regulatormechanismus aufgeklärt!“

(T. Gruber, G.Baier, D. Heidegger)

Links:

Cbl-b mediates TGFβ sensitivity by downregulating inhibitory SMAD7 in primary T cells Gruber T, Hinterleitner R, Hermann-Kleiter N, Meisel M, Kleiter I, Wang CM, Viola A, Pfeifhofer-Obermair C, Baier G.. J Mol Cell Biol. 2013 May 24

http://dx.doi.org/10.1093/jmcb/mjt017

APEIRON Biologics AG
http://www.apeiron-biologics.com/

Sektion für Zellgenetik
http://www.sfb021.at/baier/