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Aufklärung einer Kinase-Funktion mit Innsbrucker Know-How

Univ.-Prof. Dr. Reinhard Kofler, Leiter der Sektion für Molekulare Pathophysiologie am Innsbrucker Biozentrum und sein Mitarbeiter, DI Dr. Johannes Rainer, konnten aufgrund ihrer Expertise in der bioinformatischen Analyse von Prozessen im Zellkern einen wichtigen Beitrag zur Aufklärung einer Enzymfunktion beisteuern. Über die Erkenntnisse des internationalen Forscherteams berichtet die März-Ausgabe von Nature.

CLP1 steht für Cleavage and Polyadenylation Factor 1. Die Funktion dieses Enzyms mit irreführender Bezeichnung – die auf der nun widerlegten Annahme beruhte, dass das Enzym eine Funktion in der mRNA Prozessierung (messenger-RNA, auch Boten-RNA genannt) inne hätte – wurde nun durch ein internationales Forschungsteam mit Innsbrucker Beteiligung aufgeklärt. Die im renommierten Nature veröffentlichte Forschungsarbeit japanischer, US-amerikanischer, deutscher und österreichischer WissenschafterInnen liefert damit möglicherweise auch neue Einblicke in die Pathogenese von neurodegenerativen Erkrankungen wie ALS (Amyotrophe Lateralsklerose), einer seltenen und unheilbaren degenerativen Erkrankung des motorischen Nervensystems, die sich klinisch durch Gang-, Sprech- und Schluckstörungen aufgrund spastischer und atrophischer Lähmungen der Muskulatur präsentiert.

Die in der Publikation beschriebenen CLP1-defizienten Mäuse entwickeln eine ALS-ähnliche Erkrankung, weswegen in der Ursachenforschung von ALS RNA-Prozessierung, also der Prozess der Weiterverarbeitung von Ribonukleinsäuren im Rahmen der Herstellung von Proteinen, nun eine neue Bedeutung bekommt. „Bisher war bekannt, dass die RNA-Kinase CLP1 in zwei Proteinkomplexen der RNA-Prozessierungsmaschinerie vorhanden ist: in der für mRNA, auf der die genetische Information codiert ist und in der für tRNA (Kurzform für transfer-RNA), die als Transporteur der Aminosäuren fungiert“, erklärt Prof. Reinhard Kofler. Die Funktion des Enzyms in diesen Komplexen war bisher jedoch wenig erforscht.

Fruchtbare Expression Profiling Unit

Gemeinsam mit seinem Mitarbeiter Johannes Rainer, der sich in der Expression Profiling Unit - einer von inzwischen zehn an der Medizinischen Universität Innsbruck eingerichteten Core Facilities - seit einigen Jahren eine große Expertise auf dem hochkomplexen Gebiet der bioinfomatischen Analyse verschaffen konnte, wiesen die Innsbrucker Forscher nun nach, dass CLP1 keine relevante Funktion in der Prozessierung von pre-mRNA  besitzt. Konsequenterweise konnte in der Studie die Bedeutung der Kinase auf der Basis von Mausmodellen im zweiten Proteinkomplex, also im Rahmen der Prozessierung der tRNA gezeigt werden. Verläuft das tRNA-Splicing fehlerhaft, entstehen Zelltod auslösende Spaltprodukte, wovon vor allem motorische spinale Nervenzellen betroffen sind, was in der Folge auch das Absterben von Muskelzellen bewirkt, berichten die ForscherInnen in Nature.

Die „negative“ Bestätigung von CLP1 in der pre-mRNA-Prozessierung gelang den Innsbrucker Forschern mittels speziellen  Microarrays (Exon Arrays), die es ermöglichen die Expression, also das Vorhandensein, aller Exone (Genabschnitte) sämtlicher Gene zu quantifizieren. „Es galt“, so Bioinformatik-Spezialist Rainer, „über 30 Millionen Signale in den Samples  miteinander zu vergleichen. In Ermangelung einer standardisierten Methode für die Analyse von Exon Arrays haben wir in Innsbruck ein eigenes Verfahren entwickelt“. Der „senior-author“ dieser Studie, Prof. Josef Penninger, Schüler von em.Univ.-Prof. Georg Wick und heute Leiter des Instituts für Molekulare Biotechnologie der Österreichischen Akademie der Wissenschaften in Wien sowie einer der führenden Genom- und Proteomforscher Österreichs, kannte die Expertise der Innsbrucker Core Facility und konnte so die Mitarbeit von Prof. Kofler und DI Rainer erwirken. „Die Expression Profiling Unit“, erzählt Prof. Kofler, „ist eine von drei effizienten Serviceeinrichtungen, die sich aus der, 2004 auf Initiative von Biozentrumsleiter Prof. Lukas Huber an der Medizinischen Universität Innsbruck etablierten, Gene Discovery Core Facility entwickelte. Von der Profilierung der Medizinischen Universität Innsbruck als Zentrum für Expressionsprofilerstellung, Genotypisierung und Bioinformatik zeugt nicht zuletzt die wiederholte Zusammenarbeit von Innsbrucker WissenschafterInnen mit lokalen, nationalen und internationalen Gruppen in wichtigen Forschungs- und Entwicklungsvorhaben.

(D.Heidegger)

Links:

CLP1 links tRNA metabolism to progressive motor-neuron loss. Hanada T, Weitzer S, Mair B, Bernreuther C, Wainger BJ, Ichida J, Hanada R, Orthofer M, Cronin SJ, Komnenovic V, Minis A, Sato F, Mimata H, Yoshimura A, Tamir I, Rainer J, Kofler R, Yaron A, Eggan KC, Woolf CJ, Glatzel M, Herbst R, Martinez J, Penninger JM., Nature. 2013 Mar 28;495(7442):474-80. doi: 10.1038/nature11923. Epub 2013 Mar 10.
http://dx.doi.org/10.1038/nature11923

Sektion für Molekulare Pathophysiologie
http://dmp.i-med.ac.at/index.php/en/

Expression Profiling Unit
http://bioinfo.i-med.ac.at/epu/ 

Applied Bioinformatics Group (Johannes Rainer)
http://bioinfo.i-med.ac.at

Core Facilites an der Medizinischen Universität Innsbruck
https://www.i-med.ac.at/forschung/core_facilities.html 

Biozentrum
http://biocenter.i-med.ac.at/