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Prostatakarzinomtherapie: Vom Tyrosinkinase- zum Androgenrezeptor-Inhibitor

Im Rahmen der Entwicklung neuer Therapiestrategien beim fortgeschrittenen Prostatakarzinom kann das urologische Labor von Univ.-Prof. Zoran Culig neue Erkenntnisse vorweisen, deren Relevanz sich vor allem in klinischen Studien zeigen wird. Dr.in Su Jung Oh nahm in ihrer, kürzlich im renommierten Endocrine Related Cancer veröffentlichten Forschungsarbeit die Wirkungsweise des bei Leber- und Nierenkrebs im Einsatz befindlichen Medikaments Sorafenib unter die Lupe.

Viele Prostatakarzinome können heute in frühen Stadien therapiert werden. Die Behandlung des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms stößt aber bis heute an ihre Grenzen, denn bei der seit den 60er Jahren angewandten hormonellen Behandlung mit Antiandrogenen werden nach einer gewissen Zeit Resistenzen entwickelt. Da man weiß, dass entartete Zellen in der Prostata den Androgenrezeptor zur Stimulation ihres ungebremsten Wachstums benötigen, stellt dieser das zentrale Target zur modernen medikamentösen Behandlung dar. „Aufgrund der langjährigen Forschungsarbeit im Labor in den letzten Jahren können heute mithilfe von Androgenzezeptor-Inhibitoren gewisse Fortschritte in der Therapie des Prostatakarzinoms verzeichnet werden", verweist Molekular-Pathologe Zoran Culig etwa auf zwei neue Substanzen, wie Abirateron und MDV3100, welche derzeit als Androgensynthese- bzw. Androgenrezeptor-Blocker in klinischen Studien getestet werden  und bereits Effekte zeigen. Das Problem der Therapieresistenz bleibt allerdings bestehen, weshalb die Erforschung alternativer Ansätze notwendig ist.

Spezifischer Effekt auf mehrere Zelllinien

In einer rezenten, von FWF, OeNB, und Bayer AG unterstützten und in Kollaboration mit Prim. Univ. Doz. Alfred Hobisch, Leiter der urologischen Abteilung des Landeskrankenhauses Feldkrich entstandenen Forschungsarbeit, untersuchte Dr.in Oh aus dem Team um Prof. Culig die Wirkungsweise von Sorafenib, einem Arzneistoff aus der Gruppe der Tyrosinkinase-Inhibitoren, der bereits bei fortgeschrittenem Nierenkrebs und Leberkrebs im Einsatz ist und nun für das fortgeschrittene Prostatakarzinom gleich mehrere Angriffsflächen eröffnet.
Die Proteingruppe der Tyrosinkinasen spielt bei der Signalübertragung eine relevante Rolle. Dysregulierten Tyrosinkinasen kommt bei der Entstehung von Tumorerkrankungen häufig eine Schlüsselrolle zu, weshalb Tyrosinkinase-Inhibitoren in der Krebsbehandlung Anwendung finden. „In eigens entwickelten Zellkulturmodellen konnten wir zeigen, dass Sorafenib das ungebremste Wachstum der Zellen bei fortgeschrittenem Prostatakrebs verlangsamen kann, indem es in verschiedene Signalwege des Tumorstoffwechsels inklusive den Androgenrezeptor eingreift bzw. den Zelltod mehrerer Prostatakarzinom-Zelllinien induziert", erklärt Dr.in Su Jung Oh,  gebürtige Südkoreanerin, die nach ihrem Medizinstudium in Innsbruck das PhD-Studium in „Molecular Cell Biology and Oncology" absolvierte und seit Oktober 2011 in Facharztausbildung ist.
Sorafenib hemmt aber auch die Aktivität des antiapoptotischen Proteins Mcl-1. „Dieser spezifische Effekt könnte vor allem für eine bestimmte Population von Patienten von Vorteil sein", betont Dr. Frédéric R. Santer, der die Arbeit von Dr.in Oh betreute.

Optimierung des Studiendesigns

„Nachdem gleich mehrere unterschiedliche Sublinien des Prostatakarzinoms inhibiert werden, stellen die aktuellen Befunde vor allem auch im Hinblick auf die Ansprüche personalisierter Medizin  eine ideale Basis für die effektive Planung und Durchführung klinischer Studien dar", schließt Prof. Culig, der von der Society for Basic Urologic Research (SBUR) nach Miami eingeladen wurde, um dort die Ergebnisse der Forschungsarbeit vorzutragen. Dr.in Oh wird ihre Arbeit zudem beim Jahreskongress der American Urological Association (AUA) im Mai in Atlanta vorstellen. 

(dh)

Links:

Sorafenib decreases proliferation and induces apoptosis of prostate cancer cells by inhibition of the androgen receptor and Akt signaling pathways. Endocr Relat Cancer. 2012 Mar 1. [Epub ahead of print], Oh SJ, Erb HH, Hobisch A, Santer FR, Culig Z.
Team Univ.-Prof. Zoran Culig
Universitätsklinik für Urologie