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Autoimmunität: Neues aus der Biologie regulatorischer T-Zellen

Univ.-Prof. Andreas Villunger und sein Team von der Sektion für Entwicklungsimmunologie am Innsbrucker Biozentrum geben mit zwei aktuell publizierten Forschungsarbeiten neue Einblicke in die Pathogenese von Autoimmunerkrankungen wie die der chronisch-entzündlichen Darmerkrankung Colitis. Der Fokus beider Arbeiten liegt auf den Zelltod auslösenden Proteinen der Bcl-2-Familie und der Wirkungsweise regulatorischer T-Zellen, die im Rahmen der Unterdrückung von Autoimmunerkrankungen eine relevante Ro

Ursachen und auslösende Faktoren für die Entstehung von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen sind bis heute nicht restlos geklärt. Die Autoimmunerkrankung Colitis ulcerosa kann bislang nur symptomatisch behandelt werden. Die Erkenntnisse der Grundlagenforschung aus der Sektion für Entwicklungsimmunologie bieten nun detailierte Einblicke in die Reifung und Funktion regulatoricher T Zellen, die die Entwicklung neuer Therapieformen zur Behandlung von duch Autoimmunität verursachten chronischen Entzündungen vorantreiben könnten.  Zwei rezente Studien aus dem Team um Univ.-Prof. Andreas Villunger, die mit Unterstützung des FWF, des Daniel-Swarovski-Fonds und der Österreichischen Krebshilfe in Zusammenarbeit mit Dr. Matthias Drach von der Sektion für Allgemeine Pathologie und PDin Heidelinde Fiegl von der Universitätsklinik für Gynäkologie und Geburtshilfe durchgeführt wurden sind kürzlich in den renommierten Fachjournalen Cell Death and Differentiation und Journal of Autoimmunity veröffentlicht worden.

Bcl-2-Proteine und regulatorische T-Zellen

Der programmierte Zelltod (Apoptose) ist für das Immunsystem besonders wichtig. Im Rahmen dieses  gezielten Zell-Sterbens werden all jene Zellen, die sich gegen den eigenen Körper richten, in den Selbstmord geschickt. Zum Verständnis der molekularen Grundlagen des Apoptose-Programms konnte das Team um Prof. Villunger in den letzten Jahren wichtige Beiträge liefern; im Mittelpunkt standen dabei vor allem Proteine aus der Bcl-2-Familie, die maßgeblich an der Beseitigung autoreaktiver Zellen beteiligt sind. Ist diese Regulation gestört,  können Autoimmunerkrankungen wie Colitis ulcerosa entstehen. Jene T-Zellen, die diesem Selbstmordprogramm entgehen, werden von sogenannten regulatorischen T-Zellen  (Treg) kontrolliert. So etabliert das Wissen um die Rolle der Bcl-2-Proteine in der Ausformung des Immun-Systems ist, so wenig durchleuchtet ist ihr Einfluss auf die Entwicklung und Funktion der regulatorischen Zellen. Diesen Zusammenhang nahmen nun erstmals die Innsbrucker Forscher unter die Lupe und verglichen eine Gruppe von Apoptose-assoziierten Genen in Tregs mit konventionellen CD4-T-Zellen (Helferzellen). Die physiologische Relevanz wurde mithilfe von genmodifizierten Mäusen nachgewiesen, denen entweder pro- oder antiapoptotische Bcl-2 Proteine fehlten bzw. die diese überexprimierten. „Überraschenderweise“, so Prof. Villunger“, zeigten Apoptosis-resistente Treg-Zellen im Tiermodell eine reduzierte Unterdrückungs-Fähigkeit“.

Duale Rolle von TGF-beta

Die Wirkung regulatorischer T-Zellen auf die Unterdrückung von Autoimmunität bzw. die Regulierung der Selbsttoleranz des Immunsystems geschieht über Zytokine, also Proteine, die das Wachstum und die Differenzierung von Zellen regulieren.  Mithilfe der Zytokine TGF-b (Transforming growth factor beta) und Interleukin-2 (IL-2) können induzierte regulatorische T-Zellen (iTreg) produziert werden, die in der Therapie von chronisch-entzündlichen Autoimmunerkrankungen vielversprechende Optionen darstellen. Die ForscherInnen um Prof. Villunger untersuchten das Verhalten von iTregs im Colitis-Mausmodell und stellten fest, dass iTregs auf den Entzug von IL-2 viel empfindlicher reagierten, als auf den, über den T-Zell-Rezeptor stimulierten, Zelltod. „Wir konnten erstmals zeigen, dass TGF-b eine duale Funktion besitzt - je nachdem, ob das Zytokin mit oder ohne IL-2 agiert“, so Erstautorin Dr.in Denise Tischner. Dasselbe Zytokin, das die Bildung von iTregs anregt, ist demnach auch Auslöser für deren Untergang. Dieser Einblick in die Biologie regulatorischer T-Zellen könnte durchaus therapierelevant sein, da es eine Optimierung zellulärer Therapiekonzepte ermöglichen sollte. Ob dieselben Mechanismen auch die Funktion und Reifung humaner Treg Zellen bestimmt, muss jedoch erst bestätigt werden.

(dh)

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