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Tiefer Blick in die Zelle

Mit den Methoden der Funktionellen Organellen Proteomik ist es Forschern um Prof. Lukas Huber vom Biozentrum der Medizinischen Universität Innsbruck gelungen, die Signalweiterleitung in Zellen weiter zu ergründen. Die Ergebnisse wurden in der Zeitschrift Molecular and Celluar Proteomics, dem wichtigsten Fachmagazin für Proteomforschung, veröffentlicht.

Bei der Krebsentstehung spielen die Signalwege innerhalb der Zelle eine große Rolle. Ein besseres Verständnis der Signalweiterleitung von der Zelloberfläche ins Zellinnere ist daher entscheidend für die Suche nach neuen Therapien. Die Forscher um Prof. Lukas Huber von der Sektion für Zellbiologie am Biozentrum Innsbruck haben nun mit einem neuen und innovativen Konzept die Untersuchung dieser Signalwege weiter vorangetrieben. Während die Wissenschaft die neuen Technologien der Proteomik bisher vor allem dazu verwendet hat, das Signalnetzwerk von ganzen Zellen zu analysieren, wählten die Innsbrucker Forscher einen neuen Ansatz. „Das Proteom einer Zelle besteht aus Hunderttausenden Proteinen und ist extrem komplex“, erklärt Prof. Huber. „Wir haben deshalb eine etwas andere Fragestellung gewählt und den experimentellen Aufbau dadurch vereinfacht.“

Suche nach den Zielmolekülen

Untersucht haben die Wissenschaftler den Signalweg des Wachstumsfaktors EGF, der Rezeptoren an der Zelloberfläche aktiviert. Diese wandern in das Zellinnere und geben an verschiedenen Positionen Signale weiter. Damit können sie zum Beispiel die Zellteilung, die Differenzierung, die Apoptose und die Zellmigration regulieren. Wenn zu viele dieser Rezeptoren vorhanden sind oder Mutationen zu einer dauerhaften Aktivierung des Signals führen, kann es zu Fehlentwicklungen der Zelle und damit zu Krebserkrankungen kommen. Die Medizin verfügt heute über wirksame Medikamente, um die Signalweiterleitung zu unterbinden. Therapeutische Antikörper, die an den Rezeptor binden, oder niedermolekulare chemische Substanzen, die die Kinaseaktivität unterbinden, wie z.B. Iressa (Gefitinib), kommen hier zum Einsatz. Es gibt allerdings auch Patienten, bei denen diese Form der individuellen Medizin nicht wirkt. Deshalb ist es wichtig, die Zielmoleküle des Wachstumsfaktors in der Zelle genauer zu kenne.

Neues Verfahren bietet viele Vorteile

Hier haben die Innsbrucker Forscher nun die Funktionelle Organellen Proteomik eingesetzt, mit dem sie den Wachstumsfaktor auf seinem natürlichen Weg in die Zelle begleiten konnten. Dazu haben sie die auf seinem Weg liegenden Organellen aus der Zelle herausgelöst, gereinigt und angereicht, um sie anschließend zu analysieren. Sie konnten so die Signalweiterleitung direkt an den Endosomen untersuchen und den Einfluss der für die Krebstherapie vorhandenen Medikamente analysieren. „Dieses Konzept erlaubt es uns auch, Verlaufsmarker zu identifizieren“, so Lukas Huber, „die für eine weitere Individualisierung der Therapie notwendig sind. Ein weiterer Vorteil unserer Methode sind die unglaublich kurzen Zeiträume, die wir untersuchen können. Das erlaubt es uns, auch dynamische Assoziationen von Proteinen an den Endosomen zu beobachten.“

Entstanden ist die Arbeit im Rahmen der Österreichischen Proteomikplattform (APP, Gen-AU) sowie dem FWF-Spezialforschungsbereich SFB021, „Zellproliferation und Zelltod in Tumoren“, und in Zusammenarbeit mit Forschern der Univ.-Klinik für Innere Medizin, dem Institut für Analytische Chemie der Universität Innsbruck und der Universität Helsinki.