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Molekularer Schalter der Immunaktivierung entschlüsselt

Die Arbeitsgruppe um Prof. Gottfried Baier vom Department für Medizinische Genetik, Molekulare und Klinische Pharmakologie hat einen neuen molekularen "Hauptschalter" der Antigenrezeptor-vermittelten T-Zell-Aktivierung entschlüsselt. Dieser reguliert die Produktion des Immunbotenstoffs Interleukin-2, eines der wichtigsten stimulierenden Faktoren für eine T-Zell vermittelte Immunantwort. Die Arbeit der Forscher erscheint in Kürze im EMBO Journal.

Prozesse, die vom Immunsystem eingeleitet und unterhalten werden, spielen bei vielen klinischen Fragestellungen und Problemen eine entscheidende Rolle, so in der Infektionsimmunologie, der Tumorimmunologie, bei Autoimmunerkrankungen oder Organtransplantationen. Die Entschlüsselung dieser zellulären Aktivierungsprozesse ist nicht nur für das Verständnis der Physiologie des Immunsystems von Bedeutung, sondern sie liefert auch den Schlüssel dafür, Störungen des Immunsystems zu verstehen und, was noch wichtiger erscheint, in der Zukunft besser therapieren zu können. Mit dieser Aufgabe befasst sich auch die Arbeitsgruppe von Prof. Gottfried Baier, die unter anderem im Rahmen des Spezialforschungsbereiches „Zellproliferation und Zelltod in Tumoren“ und des Doktoratskollegs „Molekulare Zellbiologie und Onkologie“ aktiv ist. Die Wissenschaftler um Baier erforschen die molekularen Mechanismen des signalübertragenden Netzwerkes von Protein Kinase C-Familienmitgliedern, insbesondere der PKC theta, in T-Lymphozyten. „PKC theta ist in gewisser Weise 'mein' Molekül“, erklärt Gottfried Baier. Er hat es vor über zehn Jahren erstmals kloniert und über die Jahre seine essentielle Bedeutung für das Immunsystem aufgezeigt. Nun wurde der zugrundliegende molekulare Mechanismus dieses zentralen Signalmoleküls der T Zellaktivierung entschlüsselt. Solche entscheidenden Erkenntnisse lassen sich für Baier nur in einem spannenden Forschungsumfeld realisieren: „Innsbruck bietet hier die besten Voraussetzungen. Im Bereich der molekularen Zellbiologie verfügen wir inzwischen über viele erfolgreiche Gruppen, die an der internationalen Spitze mitkämpfen“, so Baier begeistert. „Wir sind alle sehr motiviert, nicht zuletzt durch einen freundschaftlichen Wettstreit untereinander, und die Stimmung ist überaus gut.“

Wichtiger molekularer Prozess aufgeklärt

Die Forscher wählen für ihre Arbeit die modernsten biochemischen, molekularbiologischen und gentechnischen Zugänge. In der neuesten Arbeit wurde mittels Phosphoproteomics-Analysen eine für dieses Enzym spezifische Autophoshorylierungstelle, (p)Thr-219, in der regulatorischen Domäne von PKC theta identifiziert. Diese Autophosphorylierung ist ein intrinsisches Strukturmerkmal dieser Proteinkinase und ist durch Stimulation des Antigenrezeptors unter physiologischen Bedingungen induzierbar. „(p)Thr-219 entscheidet für die nach Aktivierung korrekte Lokalisation und für die zelluläre Funktion von PKC theta innerhalb der T-Zelle“, erklärt Gottfried Baier. „(p)Thr-219 vermittelt dabei die kritischen Protein-Protein-Interaktionen zwischen PKC theta und anderen Signalwegen wie PKB/IKK/NF-kappaB und Calcineurin/NF-AT“, so Baier weiter. Nur so kann das Aktivierungssignal vom Antigenrezeptor an der Zelloberfläche in den Zellkern weiter geleitet werden und selektiv die Aktivierung zum Beispiel des T-Lymphozyten-Gens für die Produktion des Immunbotenstoffs Interleukin-2 einleiten. Interleukin-2 ist einer der wichtigsten stimulierenden Faktoren für durch T-Zellen vermittelte Immunreaktionen. Die Autophosphorylierung von PKC theta an Thr-219 wurde damit als neuer „Hauptschalter“ für das Anwerfen oder Abdrehen der Produktion von Interleukin-2 identifiziert und kann als sehr gut geeigneter Angriffspunkt für Arzneimittelsubstanzen dienen. Baier und sein Team arbeiten bereits intensiv mit namhaften Pharmaunternehmen zusammen, um solche neuen immunosuppressiven Medikamente für den klinischen Einsatz am Menschen zu entwickeln.