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Wichtige Proteinstruktur aufgeklärt

ICln ist ein klassischer Vertreter der so genannten "connector hub"-Proteine. Dies sind Proteine, die an mehreren physiologischen Regelkreisen gleichzeitig beteiligt und deshalb lebensnotwendig sind. Ein knock-out solcher Proteine ist üblicherweise letal. Forscher der Arbeitsgemeinschaft Molekulare Membranphysiologie am Department für Physiologie und Medizinische Physik und Kollegen an der Universität Mailand konnten nun die strukturelle Basis der ICln Proteinplattform aufklären.

ICln ist ein Protein, das vor über zehn Jahren von der Arbeitsgruppe um Prof. Markus Paulmichl kloniert wurde, ein Erfolg der 1992 in der Zeitschrift Nature publiziert wurde. Untersuchungen der letzten Jahre haben gezeigt, dass ICln nicht nur eine bedeutende Funktion in der Regulation des Zellvolumens hat, sondern auch an der Regulation anderer komplexer Proteinnetzwerke, wie etwa dem Splicing und möglicherweise der Degradation von RNA, beteiligt ist. Die Untersuchung solcher komplexer Proteinnetzwerke erfordert einen interdisziplinären Methodenansatz, der Physiologie, Proteinbiochemie, Molekularbiologie, aber auch Strukturbiologie verbindet.

Strategie für die Tumortherapie

„Die von uns in Zusammenarbeit mit nationalen und internationalen Arbeitsgruppen im Journal of Biological Chemistry publizierte Arbeit beschreibt zum ersten Mal die Struktur von ICln, seine Phosphorylierung durch die Proteinkinasen A, C und G, die Interaktion von ICln mit dem Splicingfaktor LSm4, sowie dessen Bindungsstelle an ICln“, erklärt Erstautor Dr. Johannes Fürst. „Damit besteht erstmals die Möglichkeit, basierend auf der ICln-Struktur Mutationen in das Protein einzufügen, die es erlauben, den Einfluss der verschiedenen Partner-Proteine auf ICln unabhängig voneinander zu untersuchen.“ Im Zentrum der Untersuchungen steht dabei die Rolle von ICln in der Regulation des Zellvolumens. Eine Blockade der Zellvolumenregulation führt zu einem kompletten Zellwachstumsstopp und ist deshalb als Strategie für die Tumortherapie von besonderem Interesse. Die Volumenregulation nimmt zudem eine wichtige Rolle im programmierten Zelltod (Apoptose) ein und ist ein wichtiger Faktor bei der Auslösung des Anstrengungsasthmas. Des Weiteren kann die Blockade der Volumenregulation helfen, lebensgefährliche Arrhythmien nach Herzinfarkten zu vermeiden.

Erster wichtiger Schritt

Im Rahmen des Schwerpunkts „Zellvolumenregulation“ untersucht die Arbeitsgemeinschaft „Molekulare Membranphysiologie“ um Prof. Markus Paulmichl und Dr. Johannes Fürst jene Transportmechanismen in erregbaren und nicht erregbaren Zellen, die für die Volumenerhaltung nach Zellschwellung notwendig sind. Mittelpunkt ist dabei der schwellungsaktivierte Anionenkanal und damit ICln, das als Kandidat für dieses Kanalprotein gilt. Diese Forschung kann wichtige neue Impulse in der Kontrolle des ungerichteten Wachstums bei Tumoren und von Arrhythmien, der wichtigsten Todesursache nach Herzinfarkten, geben. Voraussetzung für die Entwicklung maßgeschneiderter Medikamente ist die Kenntnis der dreidimensionalen Struktur des zugrunde liegenden Proteins sowie die detaillierte Kenntnis der physiologischen Regelkreise in die ICln involviert ist. Die aktuelle Arbeit von Dr. Fürst in Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe von Prof. Paulmichl in Mailand, stellt dafür einen ersten wichtigen Schritt dar. In diesem Zusammenhang wurde von der selben Arbeitsgruppe auch der Promoter des menschlichen ICln Genes isoliert und charakterisiert, sowie mit bioinformatischen Methoden – unter Zuhilfenahme des ICln-Operons der Nematode – eine neue Methode (Gene finding tool) entwickelt, die es ermöglicht, funktionelle Interaktionen zwischen Proteinen vorauszusagen.