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Maternales Apo E beeinflusst embryonale Entwicklung

Eine Forschergruppe des Instituts für Medizinische Biologie und Humangenetik der Medizinischen Universität Innsbruck hat gemeinsam mit einem internationalen Expertenteam eine neue genetische Ursache für die unterschiedliche Ausprägung eines Fehlbildungssyndroms entdeckt.

Die Forschung und mittlerweile Diagnostik des Smith-Lemli-Opitz Syndroms (SLO, MIM 270400) zählt seit einigen Jahren zu einem Schwerpunkt des Instituts für Medizinische Biologie und Humangenetik.

Große Unterschiede in der Schwere der Erkrankung

Das SLO-Syndrom zeichnet sich durch unterschiedlich schwere Fehlbildungen aus, was die klinische Diagnose erschwert, ist aber biochemisch eindeutig diagnostizierbar. Typische Fehlbildungen sind etwa Kleinwuchs des Kopfes, Lippen-, Kiefer-, Gaumenspalten, zusammengewachsene Zehen oder überzählige Finger, aber auch strukturelle Anomalien von Herz und Nieren, Wachstums- und mentale Retardierung. Einige PatientInnen sind so milde betroffen, dass sie z.B. nur durch eine leichte mentale Retardierung, zusammengewachsene Zehen oder nur für den Fachmann erkennbare Gesichtsanomalien auffallen. Das andere Ende des Spektrums betrifft Fälle, die so schwer betroffen sind, dass der Embryo noch im Mutterleib abstirbt. Der zugrunde liegende Defekt betrifft den letzten Schritt der Cholesterolbiosynthese, deshalb kann das SLO-Syndrom durch den Anstieg der Cholesterolvorstufen 7- und 8-DHC nachgewiesen werden. Das delta-7 Sterolreduktase-Gen (DHCR7, EC 1.3.1.21), das für das betreffende Enzym kodiert, wurde 1997 in Innsbruck am Institut für Biochemische Pharmakologie kloniert. Das SLO-Syndrom wird autosomal rezessiv vererbt, d.h. das autosomale DHCR7-Gen muss auf beiden Chromosomen eines Chromosomenpaars geschädigt sein, damit das SLO-Syndrom auftritt. Es wurden bisher fast 100 unterschiedliche Mutationen im DHCR7-Gen, die zu SLO-Syndrom führen, gefunden.

Als ein Faktor für die unterschiedlich starke Ausprägung des Syndroms wurden schon im Jahr 2000 in einer Arbeit über die Korrelation von Genotyp zu Phänotyp unterschiedlich schwere Mutationen im DHCR7-Gen, die zu unterschiedlicher „Restaktivität“ des Enzyms führen, beschrieben (Am J Hum Genet 66:402-412, 2000);. Die Forschergruppe um Prof. Gerd Utermann: Dr. Martina Witsch-Baumgartner, Dr. Martin Gruber und Dr. Hans-Jörg Kraft, fand nun gemeinsam mit KollegInnen aus Deutschland, den USA, Spanien, Polen, Großbritannien und Italien eine zusätzliche genetische Ursache für die unterschiedlich starke Ausprägung des SLO-Syndroms.

Apolipoprotein E als modifizierendes Gen einer monogenen Erkrankung

Die Arbeit, die nun im Journal of Medical Genetics veröffentlicht wurde, ist das Resultat internationaler Zusammenarbeit. SLO-PatientInnen wurden weltweit in Spezialkliniken gesammelt, in Innsbruck wurden die molekularen Analysen durchgeführt und statistisch ausgewertet. Durch die internationale Dimension wurde es möglich, eine ausreichend große Anzahl von Patientendaten der relativ seltenen Krankheit in vergleichbarer Form zu erfassen. Apolipoprotein E (Apo E), das eine wichtige Rolle im Lipidstoffwechsel und bei der Entstehung der Alzheimerschen Erkrankung spielt, ist ein möglicher Bestandteil des embryonalen Cholesterol-Transportsystems zwischen Mutter und Kind. Es existiert in drei häufigen Formen, die als epsilon2, epsilon3 und epsilon4 bezeichnet werden. Sie unterscheiden sich durch ihre Bindungsaffinität zu Lipoproteinrezeptoren und führen so, je nach Genotyp, zu unterschiedlichen Cholesterolkonzentrationen im Plasma. In dieser Arbeit konnte nun gezeigt werden, dass abhängig vom Apo E Genotyp der Mutter die Ausprägung des SLO-Syndroms beim Kind schwerer oder milder sein kann. Daraus kann man schließen, dass das maternale Apo E am Cholesteroltransport von der Mutter zum Embryo beteiligt ist und, dass Apo E auch die embryonale Entwicklung beeinflussen kann.

Die vorliegende Arbeit wurde durch den FWF (P-15480 Gen, Hertha-Firnberg T161), das italienische und das polnische Wissenschaftsministerium unterstützt.

Als nächstes ist an die Erforschung des „Sonic Hedgehog“ Signalweges gedacht, der ebenfalls eine wichtige Rolle in der embryonalen Entwicklung spielt.